Nauki przyrodnicze [2023-01-26]

Żywy lek na nowotwory

— Marcin Behrendt

W Polsce obecnie wykonuje się około 1,6 tys. transplantacji komórek krwiotwórczych rocznie. To dwa razy więcej niż jeszcze 10 lat temu. – Ale  to ciągle mniej, w przeliczeniu na liczbę mieszkańców, niż w krajach Europy Zachodniej – mówi prof. dr hab. Jan Styczyński, transplantolog z Collegium Medicum UMK.

Transplantacja to przeszczep narządu, tkanki lub komórek z jednego organizmu do innego. Stała się uznaną metodą leczenia, w wielu przypadkach ratującą życie. Z roku na rok przybywa dawców, ale i liczba biorców rośnie. Szacuje się, że każdego dnia na świecie umiera 15 osób czekając na przeszczep. O sukcesach, wyzwaniach i perspektywach transplantologii komórek krwiotwórczych, szczególnie u dzieci, w ogólnopolskim Dniu Transplantacji, obchodzonym 26 stycznia, opowiada prof. dr hab. Jan Styczyński, kierownik Katedry Pediatrii, Hematologii i Onkologii Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika.

Marcin Behrendt: Ile mamy nowotworów w Polsce?

Prof. dr hab. Jan Styczyński: - Jeżeli chodzi o dzieci, od 25 lat mamy taką samą liczbę rozpoznawanych nowotworów, tj. 1100-1200 rocznie, tylko że 20 lat temu było 10 mln dzieci w Polsce, a teraz ok. siedmiu mln. Czyli w stosunku do liczby dzieci nowotworów jest więcej. Z jednej strony to efekt lepszej wykrywalności i diagnostyki, a z drugiej - warunków środowiskowych, w których żyjemy. U dorosłych liczba nowotworów wzrosła ze 140 do 160 tys. rocznie.

Jak w takim razie wygląda nasza rodzima transplantologia?

- Na początku pragnę podkreślić, że wypowiadam się na temat transplantacji komórek krwiotwórczych. Nie czuję się uprawniony do rozmowy o transplantacjach narządowych, bo mimo że mają tę samą nazwę i specjalizację, to jednak zakres działań jest zupełnie inny. W Polsce obecnie wykonuje się około 1,6 tys. transplantacji komórek krwiotwórczych rocznie. To dwa razy więcej niż jeszcze 10 lat temu. Ale to jest ciągle mniej, w przeliczeniu na liczbę mieszkańców, niż w krajach Europy Zachodniej. Potrzeby dzieci są całkowicie zaspokojone dzięki sześciu pediatrycznym ośrodkom przeszczepowym, które mamy w kraju. Potrzeby dorosłych są jednak dużo większe i 19 istniejących placówek medycznych nie jest w stanie ich pokryć. Wpływ na to ma wiele czynników. Przede wszystkim u dorosłych jest dużo więcej wskazań do przeszczepień komórek krwiotwórczych niż u dzieci, ponieważ generalnie nowotwory u dorosłych leczy się trudniej. Około 85 proc. transplantacji komórek krwiotwórczych wykonuje się u dorosłych.

W Polsce mamy zarejestrowanych już ponad 2 mln potencjalnych dawców szpiku. Plasuje nas to na trzecim miejscu w Europie i piątym na świecie.

To, że ludzie chcą oddawać komórki krwiotwórcze, zasługuje na uznanie, bo oznacza, że chcemy pomagać innym i jesteśmy w stanie wiele w tej kwestii zrobić. W ciągu ostatnich mniej więcej 13 lat liczba potencjalnych dawców w Polsce zwiększyła się prawie stukrotnie. W 2009 r. było ich zaledwie 30 tys. Obecnie ponad 5 proc. polskiego społeczeństwa zadeklarowało chęć bycia dawcą. Oczywiście większość nigdy nim nie zostanie. Aktualnie szacujemy, że kilkanaście tysięcy Polaków jest dawcami.

Wielu osobom zapisanym w bazie Fundacji DKMS (polskim oddziale międzynarodowego centrum dawców szpiku kostnego) wydaje się, że dziś się zarejestrują, a za miesiąc lub dwa dowiedzą się, że mogą uratować komuś życie.

- Na świecie jest około 40 milionów potencjalnych dawców szpiku, a mówiąc szerzej, komórek krwiotwórczych. Tego właściwego wybiera się na podstawie antygenów zgodności tkankowej HLA. Ich różnorodność jest bardzo duża. Ocenia się, że istnieje kilkadziesiąt miliardów możliwych układów HLA. To dużo więcej niż od początku istnienia gatunku żyło ludzi na świecie. Wystarczy wspomnieć, że tylko 25 proc. pacjentów znajduje zgodnego dawcę w rodzinie. A my chcielibyśmy, żeby to HLA było identyczne. Wtedy ryzyko odrzucania przeszczepu lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi będzie najmniejsze. Chociaż różnorodność antygenów HLA jest ogromna, niektóre konstelacje są częstsze, inne rzadsze. Generuje to takie sytuacje, że ktoś nigdy nie znajdzie dawcy lub nie zostanie dawcą rzeczywistym, albo dla jednego biorcy mamy 200 potencjalnych dawców i tak naprawdę kwestią przypadku jest to, kto zostanie wybrany. W pierwszej kolejności szukamy Polaków, bo są najbliżej, a dawca i biorca są najbardziej podobni etnicznie. W drugiej kolejności szuka się człowieka z Europy, a dopiero w trzeciej - z reszty świata. Zdarzało się, że dawców dla Polaków znajdowaliśmy w Australii.

O wszystkim decydują "trzy litery"?

- Bada się 10 najważniejszych antygenów HLA. Jeśli wszystkie się pokrywają mamy idealnego dawcę, czasem się mówi, że zgodnego na 100 proc. Z reguły akceptujemy też dawców częściowo zgodnych: 9/10. Kiedyś akceptowalna była zgodność 8/10, ale teraz już się tego nie robi. Przyjmuje się, że dla człowieka rasy białej prawdopodobieństwo znalezienia dawcy wynosi około 80 proc. Dla innych ras, a szczególnie mieszanych, to prawdopodobieństwo jest mniejsze. Polacy są w dobrej sytuacji: jesteśmy biali, dość homogenni etnicznie i mamy duży rejestr osób chcących dzielić się komórkami krwiotwórczymi. Dla około 70 proc. naszych pacjentów mamy dawców z Polski. To rewelacyjny wynik, dzięki temu organizacja przeszczepu pod względem pozyskania szpiku, kontaktu, transportu, ewentualnego powtórzenia zabiegu jest o wiele prostsza, nie mówiąc o kosztach.

Co grozi pacjentowi, gdy układ antygenów HLA biorcy i dawcy nie są do końca zgodne. Wspominał pan o chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. To groźne schorzenie?

- Przeszczepienie komórek krwiotwórczych, albo jak się dawniej mówiło szpiku, to "przeniesienie" od dawcy do biorcy komórek, z których w organizmie pacjenta powstaną leukocyty, czyli białe ciałka krwi, erytrocyty, czyli czerwone ciałka krwi i trombocyty, czyli płytki krwi. Cały układ immunologiczny człowieka jest układem białokrwinkowym. Przeszczepiając szpik, tak naprawdę przeszczepiamy cały układ immunologiczny, czyli układ odpornościowy od dawcy do biorcy. W następstwie u pacjenta mamy układ odpornościowy dawcy, który może zakwalifikować biorcę, nowego gospodarza jako obcego sobie i może zacząć go zwalczać. Im większa różnica w HLA, tym to ryzyko jest większe. Oczywiście podajemy leki profilaktyczne, kontrolujemy, ale takie zagrożenie istnieje i u części pacjentów dochodzi do choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Można wtedy powiedzieć, że komórki przeszczepione stworzyły własny układ immunologiczny, który jest bardzo silny i działa przeciwko swojemu nowemu właścicielowi.

A co z odrzutami?

W przypadku przeszczepiania komórek krwiotwórczych do odrzucenia dochodzi stosunkowo rzadko. Może się tak zdarzyć w dwóch przypadkach. Pierwszy: podścielisko szpiku, czyli macierz, na której komórki przeczepione mają osiąść i się namnożyć, jest uszkodzone. Dzieje się tak w różnego rodzaju chorobach związanych z niewydolnościami szpiku albo przez wcześniejsze leczenie. Drugi: układ odpornościowy pacjenta w jakiś sposób przetrwał, broni się i zwalcza przeszczepione komórki. W praktyce oznacza to, że dochodzi do wznowy choroby podstawowej u pacjenta.

Dlaczego dawcy i biorcy są kojarzeni coraz bardziej restrykcyjne. Nasze organizmy się zmieniają, czy może mamy dokładniejszą diagnostykę?

- Mamy znacznie większą liczbę dawców niż jeszcze 10 lat temu. I mamy ich lepiej wytypowanych pod względem HLA. Obecnie typuje się na poziomie wysokiej rozdzielczości, skomplikowanymi metodami biologii molekularnej, co jest dokładniejsze. Jako środowisko przeszczepowe dawniej wielu rzeczy nie wiedzieliśmy. Musieliśmy zaakceptować pewne ryzyko. Teraz go nie ma, bo mamy lepsze możliwości diagnostyki i doboru dawców, co powoduje podniesienie standardu opieki nad pacjentem.

Jest pan nie tylko transplantologiem, ale i dawcą komórek krwiotwórczych.

- Od samego początku mojej przygody z transplantologią zainteresowałem się aktywnymi formami pozyskiwania dawców. W czasie jednej z akcji uświadomiłem sobie, że sam chciałbym być dawcą. Zgłosiłem się i tak się złożyło, że znalazł się człowiek, który potrzebował komórek o antygenach takich jak moje. Zostałem dawcą, z czego się bardzo cieszę. Uważam, że to jedna z najlepszych rzeczy, którą zrobiłem w życiu. Oczywiście musiałem przejść cały proces kwalifikacji z różnego rodzaju badaniami. Są bardzo proste, ale jest ich sporo. Musiałem przez cztery dni przyjmować zastrzyki pobudzające szpik. Oddałem komórki nowszą metodą, z krwi obwodowej, która jest obecnie wybierana przez 90 proc. dawców. Jednego dnia byłem w pracy, drugiego oddawałem komórki, a trzeciego pojechałem za granicę na konferencję międzynarodową.

Kilka lat temu dawcom pobierano szpik i wszczepiano go biorcom. Wokół tej metody nagromadziło się sporo legend, np. że szpik pobiera się z kręgosłupa, jest to bolesne i może uszkodzić układ nerwowy.

- Nakłuwa się talerz kości biodrowej, a nie kręgosłup. Ta metoda jest nadal stosowana, ale z różnych powodów już znacznie rzadziej. Obecnie około 10 proc. przeszczepów pochodzi ze szpiku kostnego. Pozostałe 90 proc. wykonuje się rozwijającą się od kilku lat metodą z krwi obwodowej. Najpierw trzeba dawcy zaaplikować zastrzyki, żeby pobudzić szpik kostny do produkcji komórek krwiotwórczych. Gdy trafią do krwioobiegu, można je zebrać podczas aferezy. Jest to zabieg podobny do pobrania krwi od dawców, tylko trochę inaczej przebiega i trwa trochę dłużej - kilka godzin. Jest całkowicie bezpieczny, bez żadnego znieczulenia, bez pobytu w szpitalu. Przez cztery godziny trzeba leżeć, maszyna pobiera krew, swoimi metodami wybiera te komórki, które nas interesują i większą część krwi oddaje dawcy, więc dawca właściwie niczego nie traci i następnego dnia może iść do pracy.

Zmienił się sposób pobierania komórek krwiotwórczych i pojawiły się nowe sposoby walki z nowotworami. Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dra Antoniego Jurasza w Bydgoszczy przygotowuje się do wprowadzenia terapii CAR-T dla najmłodszych pacjentów.

To metoda leczenia chorób nowotworowych w sposób celowany łącząca z jednej strony bardzo nowoczesną terapię celowaną, z drugiej strony - terapię komórkową, a z trzeciej - terapię genową. Polega na tym, że od pacjenta pobiera się limfocyty w procesie aferezy i ten preparat -  ciekłą tkankę, podobną do krwi - wysyła się do specjalnego laboratorium. Tam zmienia się receptory na limfocytach, tak by ukierunkować je przeciwko antygenowi nowotworowemu pacjenta. Te limfocyty T - stąd się wzięło "T" w nazwie metody CART-T - zostają wyposażone w narzędzie do niszczenia komórek nowotworowych. W uproszczeniu można powiedzieć, że dostają karabin do zabijania komórek nowotworowych albo bardziej medycznie: stają się lekiem przeciwnowotworowym, żywym lekiem.

Rozpoznają komórki nowotworowe jako te do zniszczenia.

- Dokładnie. Komórki z laboratorium są przekazywane do lecznicy, tam przetaczane pacjentowi. Mamy limfocyty T i chore limfocyty B (białaczka). One mają swój antygen CD19. W laboratorium zmienia się receptor limfocytu T na anty-CD19. Następnie limfocyty, oczywiście są ich miliony, płyną sobie w organizmie, widzą komórkę nowotworową i ją niszczą, bo są mocniejsze. To idealna metoda niszczenia raka. Przeszczep szpiku to w dużym uproszczeniu wymiana układu odpornościowego, CAR-T to uzbrojenie tego układu u pacjenta. Komórki te nie tylko będą zabijać raka, ale jeszcze się namnożą. Ten fenomen do końca jeszcze nie jest dobrze zrozumiany. Oczywiście powoduje to pewnego rodzaju efekty niepożądane, ale z nimi bez żadnego problemu sobie poradzimy. Jeśli chodzi o zwalczanie białaczki, w pediatrii mówimy, że 80 proc. pacjentów jest wyleczonych. Z pozostałych 20 proc. spora część będzie się kwalifikować do CAR-T. Przy obecnych "umiejętnościach" komórek CAR-T wiemy, że połowa z tych pacjentów będzie wyleczonych, czyli podniesiemy wyleczalność o kilka procent, może dojdziemy do 90, może przekroczymy 90 proc. Ale nadal, nie wyleczymy jeszcze wszystkich pacjentów.

Dlaczego nie wszyscy pacjenci są leczeni w ten sposób?

- Po pierwsze jest to stosunkowo nowa metoda i na razie sprawdzona dla nowotworów B-komórkowych, czyli białaczek i chłoniaków B-komórkowych oraz szpiczaków będących z założenia B-komórkowymi. Łatwo jednak sobie wyobrazić, że receptor można ukierunkować na różne sposoby. Potencjalnie albo teoretycznie jest to metoda, która może być wykorzystana w leczeniu każdego nowotworu. Ale to wymaga jeszcze bardzo wielu badań. Obecnie na całym świecie naukowcy prowadzą około tysiąca testów klinicznych z CAR-T. Należy też podkreślić, że białaczki są nowotworami jednorodnymi, ale już np. rak żołądka to mieszanina różnych komórek nowotworowych. Powiedzmy 60 proc. ma jeden antygen, 20 proc. inny, reszta jeszcze inny. Nawet jeśli przy pomocy CAR-T zabijemy większość, to nowotwór nadal zostaje.

Którzy pacjenci mogą liczyć na CAR-T?

- Ponieważ jest to metoda rozwojowa i na razie bardzo droga, stosuje się ją u pacjentów, u których zawiodło inne leczenie, czyli dla postaci nawrotowych i opornych. W Europie tej terapii poddawanych jest około 200 pacjentów miesięcznie, ale ta liczba systematycznie rośnie. W Polsce myślę, że kilku, bo jest tylko jeden ośrodek pediatryczny i sześć dla dorosłych (stan na 20.01.2023), które tę terapię stosują w ramach badań klinicznych lub w ramach programów lekowych.

Drugim ośrodkiem pediatrycznym stosującym CAR-T ma być Bydgoszcz.

- Jesteśmy na ostatniej prostej. Przeszliśmy cały proces certyfikacyjny, jesteśmy w ostatniej fazie podpisywania umów. Jako ośrodek pediatryczny będziemy leczyć tylko dzieci. A u dzieci CAR-T jest metodą zarejestrowaną tylko dla ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej. Cały proces certyfikacyjny trwa około roku. Jest to pewnego rodzaju polityka międzynarodowa firm, które wytwarzają CAR-T i potrzeb w danym kraju. Szacuje się, że w Polsce dwa ośrodki pediatryczne wystarczą. Prawie trzy lata temu akredytację uzyskał Wrocław.

Mówił pan, że to drogi system leczenia.

- Pięć lat temu, gdy CAR-T pojawił się na świecie, cała operacja kosztowała około 2,5 mln zł. Była bardzo droga nawet dla Amerykanów i mieszkańców Europy Zachodniej, a w Polsce praktycznie nieosiągalna. Sam jestem współautorem artykułu, w którym pisaliśmy, że ten koszt jest zbyt duży, nieakceptowalny w stosunku do potrzeb i możliwości pacjentów. W tej chwili w Polsce sam preparat CAR-T kosztuje około 1,3 mln zł, do tego dochodzi koszt normalnej hospitalizacji, opieki wspomagającej. Można powiedzieć, że cena spadła w ciągu pięciu lat dwukrotnie. Na razie nie mam sygnałów, żeby miała dalej się obniżać, ale cudów nie ma: coraz więcej firm zaczyna produkować CAR-T, coraz więcej pacjentów na świecie jest leczonych tą metodą i cena będzie spadać. Według mojej wiedzy w Polsce jest ponad 10 pacjentów, którzy otrzymali terapię CAR-T ze środków społecznych. Liczyliśmy z kolegami, że przynajmniej 10 dzieci z Polski przed 2020 r. było leczonych za granicą. Dla jednego z pacjentów jedna z fundacji zebrała pieniądze w ciągu czterech dni.

Czy polskie firmy mogą wytwarzać CAR-T?

- Jest już kilka laboratoriów pracujących nad tym, żeby wytwarzać polskie CAR-T. Na świecie jest wiele ośrodków niekomercyjnych, które produkują własne CAR-T tzw. in house.

Jak w Polsce wygląda refundacja leczenia metodą CAR-T?

- Jest dostępna dla dwóch grup pacjentów, w ramach dwóch programów finansowanych przez NFZ. Pierwszy dla dzieci i młodych dorosłych do 25 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową. Spodziewaliśmy się od 15 do 20 pacjentów rocznie. Ale w pierwszym roku działania programu mieliśmy 12 pacjentów, w tym trzech dorosłych i dziewięcioro dzieci. Trochę mniej niż oczekiwaliśmy. Dlaczego? Nie wiem, może tak dobrze leczymy białaczki, że nie było wznów? Pół roku temu uruchomiono drugi program, dla dorosłych z chłoniakami. Zakwalifikowano ponad 50 pacjentów. Tam zapotrzebowanie jest dość duże. Dla nich ta metoda jest w całości refundowana, ale są ściśle określone kryteria, który pacjent jest przyjmowany do programu. Są zespoły kwalifikacyjne, 12 ekspertów oceniających każdego indywidualnie. Trzeba też mieć świadomość, że proces od pobrania komórek do ich zmodyfikowania i podania zajmuje minimum miesiąc. A to dużo, zwłaszcza dla osób z progresją chłoniaka czy białaczki. Białaczkę łatwiej utrzymać w ryzach, podczas gdy szybko rozwijające się chłoniaki mogą się podwoić w ciągu kilkudziesięciu godzin. Wiem, że co najmniej kilku z zakwalifikowanych pacjentów nie doczekało podania leku. Metoda jest super, ale nie rozwiąże wszystkich problemów.

W którą stronę pójdą dalsze badania CAR-T?

Z jednej strony rozszerzenia jej na inne nowotwory, a z drugiej przyspieszenia produkcji leku. Chociaż ten czas i tak już się skrócił. Ponad pięć lat temu produkcja zajmowała od czterech do sześciu tygodni. W tej chwili mówi się raczej o trzech tygodniach plus transport w jedną i drugą stronę i stąd ten miesiąc, o którym wspominałem wcześniej. Skraca się okres przygotowania leku, ale pewnych rzeczy nie da się obejść, bo CAR-T jest przygotowywany indywidualnie, trzeba wprowadzić wektory, poczekać, aż komórki wbudują się i namnożą. Niewiele czasu można jeszcze zaoszczędzić.

CAR-T jest przyszłością w leczeniu nowotworów.

- Do tej pory metodą leczenia guzów litych była chirurgia, potem chemioterapia i radioterapia, a dla białaczek chemioterapia. Doszliśmy właściwie do granic możliwości tych metod, większej liczby pacjentów nie da się już nimi wyleczyć. Ale rozwinęła się metoda immunoterapii, która też ma różne oblicza. CAR-T jest metodą immunoterapii. Jest nią też stosowanie przeciwciał monoklonalnych, czyli różnego rodzaju leków i inhibitorów. Dzięki nim wyleczymy część pacjentów, ale nadal nie wyleczymy wszystkich.