Nauki przyrodnicze [2024-10-08]

MikroRNA – odkrycie nagrodzone Noblem

— Dariusz Jan Smoliński

Odkrycie mikroRNA oraz zrozumienie jego kluczowej roli w regulacji genów na poziomie potranskrypcyjnym otworzyło nowy rozdział w biologii molekularnej, rolnictwie i medycynie – tegorocznego medycznego Nobla komentuje prof. Dariusz Jan Smoliński

Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny otrzymali w 2024 r. Victor Ambros i Gary Ruvkun za odkrycie mikroRNA i jego roli w potranskrypcyjnej regulacji genów.

MikroRNA – rewolucja w regulacji genów

Nie wszystkie geny kodują produkty białkowe. Na przykład małe mikroRNA działają jako regulatory innych genów. Odkrycie miRNA stanowiło przełom w biologii molekularnej i genetyce. Ta grupa cząsteczek o długości 21-23 nukleotydów pełni istotną rolę w procesach kontrolowania ekspresji genów, co może prowadzić do zmian w fenotypie organizmu. Ich znaczenie biologiczne jest intensywnie badane, ponieważ prowadzi do lepszego zrozumienia mechanizmów regulacji genowej.

miRNA łączą się z mRNA, czyli cząsteczkami RNA kodującymi białka, co prowadzi do zmniejszenia ich poziomu. miRNA występują zarówno u organizmów zwierzęcych, jak i roślinnych.

Victor Ambros i Gary Ruvkun odkryli, że miRNA, niewielkie cząsteczki RNA niekodujące białka, odgrywają kluczową rolę w regulacji genów na poziomie potranskrypcyjnym. Działają one poprzez wiązanie się z komplementarnymi sekwencjami w mRNA, prowadząc do degradacji mRNA lub zahamowania translacji białek. To odkrycie ujawniło nowy mechanizm kontroli genetycznej i pokazało, że regulacja genów jest znacznie bardziej skomplikowana niż dotychczas sądzono.

Pod koniec lat 80. XX wieku Victor Ambros i Gary Ruvkun pracowali w laboratorium Roberta Horvitza na Massachusetts Institute of Technology (MIT). Horvitz, laureat Nagrody Nobla z 2002 roku za badania nad regulacją genetyczną rozwoju u nicienia Caenorhabditis elegans, stworzył inspirujące środowisko badawcze dla młodych naukowców.

Ambros i Ruvkun skupiali się na badaniu C. elegans – organizmu modelowego, który pomimo swojej prostoty posiada wiele cech wspólnych z bardziej złożonymi organizmami. Szczególnie interesowały ich geny lin-4 i lin-14, których mutacje prowadziły do poważnych zaburzeń w rozwoju larwalnym nicienia. Te geny były kluczowe dla zrozumienia, kiedy i jak zapada decyzja o czasie aktywacji określonych programów genetycznych podczas rozwoju.

Odkrycie mikroRNA

Victor Ambros, badając gen lin-4, odkrył, że nie koduje on białka, lecz produkuje krótki, niekodujący RNA o długości zaledwie 22 nukleotydów. Równocześnie Gary Ruvkun analizował gen lin-14 i zauważył, że jego ekspresja jest regulowana na poziomie potranskrypcyjnym.

W tamtym czasie panowało przekonanie, że regulacja ekspresji genów kodujących białka odbywa się głównie na etapie transkrypcji, w obrębie samego genu. Kiedy naukowcy porównali swoje wyniki, odkryli, że miRNA lin-4 wiąże się komplementarnie z regionem 3'UTR mRNA lin-14, hamując jego translację. To rewolucyjne odkrycie pokazało, że tak krótki RNA może pełnić znaczącą funkcję biologiczną – regulację poziomu syntezy białka na etapie posttranskrypcyjnym poprzez oddziaływanie z mRNA kodującym to białko. Było to pierwsze odkrycie miRNA i jednocześnie nowego mechanizmu regulacji genów na poziomie potranskrypcyjnym.

Odkrycie konserwowanego mikroRNA let-7

Kolejny przełom nastąpił w 2000 roku, kiedy Gary Ruvkun odkrył kolejny miRNA – let-7. W przeciwieństwie do lin-4, let-7 okazał się wysoce konserwowany ewolucyjnie i obecny u wielu gatunków, w tym u ludzi. To potwierdziło, że mechanizm regulacji przez miRNA jest fundamentalnym elementem regulacji genów w organizmach wielokomórkowych.

Badania wykazały, że let-7 również reguluje ekspresję genów poprzez wiązanie się z ich mRNA, wpływając na różne procesy rozwojowe. Odkrycie to wzbudziło ogromne zainteresowanie i zainicjowało intensywne badania nad miRNA na całym świecie.

Postępy w biologii molekularnej i technologiach sekwencjonowania doprowadziły do identyfikacji ponad tysiąca genów mikroRNA w genomie ludzkim. Klonowanie nowych mikroRNA oraz dostępność pełnych sekwencji genomowych umożliwiły głębsze zrozumienie zasad parowania między mikroRNA a regionami 3'UTR mRNA. Badania wykorzystujące podejścia eksperymentalne i genomikę porównawczą wyjaśniły, że mikroRNA zazwyczaj wiążą się z docelowymi mRNA poprzez częściową komplementarność sekwencji.

Odkryto również, że pojedyncze mikroRNA mogą regulować ekspresję wielu genów kodujących białka, ponieważ wiele regionów 3'UTR wykazuje silnie konserwowane sekwencje komplementarne do mikroRNA. Co ciekawe, geny koeksprymowane z mikroRNA specyficznym dla danego typu komórki nie zawierają miejsc wiązania dla tego mikroRNA, podczas gdy takie miejsca są powszechne w genach eksprymowanych w sąsiednich komórkach i tkankach. Te obserwacje wzmocniły hipotezę, że mikroRNA pełnią kluczowe funkcje w różnicowaniu linii komórkowych oraz w utrzymaniu stabilności typu komórki w organizmach wielokomórkowych.

Aby podkreślić fundamentalną rolę mikroRNA, warto zauważyć, że najbardziej ewolucyjnie konserwowane geny mikroRNA, takie jak let-7, zostały zachowane przez setki milionów lat ewolucji i występują powszechnie wśród organizmów zwierząt — od nicieni i owadów po wszystkie kręgowce, w tym ludzi. Te mikroRNA funkcjonują we wczesnym rozwoju embrionalnym. Podobnie jest z ewolucyjnie konserwowanymi genami miRNA u roślin. Natomiast geny mikroRNA specyficzne dla wąskiej grupy ewolucyjnej odgrywają rolę w regulacji ekspresji genów tkankowo specyficznych u osobników dorosłych, a nie w ich rozwoju embrionalnym.

Znaczenie mikroRNA w biologii i medycynie

Obecnie wiadomo, że ludzki genom koduje ponad tysiąc różnych miRNA, które odgrywają kluczowe role w regulacji ekspresji genów. miRNA są zaangażowane w kontrolę cyklu komórkowego, różnicowanie komórek, rozwój embrionalny oraz odpowiedź na stres i sygnały zewnętrzne.

Nieprawidłowa ekspresja miRNA jest związana z wieloma chorobami, takimi jak nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, neurodegeneracyjne czy metaboliczne. Na przykład zaburzenia w aktywności określonych miRNA mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych lub dysfunkcji układu nerwowego.

Badania nad miRNA otworzyły nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. miRNA mogą służyć jako biomarkery chorób, umożliwiając wczesne wykrycie i monitorowanie postępu choroby. Terapie celowane na miRNA są obiecującym kierunkiem w leczeniu wielu schorzeń poprzez modulację ich ekspresji w komórkach.

miRNA również u roślin pełnią wiele funkcji, m.in. biorą udział w regulacji procesów rozwojowych, takich jak kwitnienie, wytwarzanie organów czy kształtowanie liści. Wpływają również na odporność roślin, regulując ekspresję genów związanych z odpowiedzią na patogeny. Ponadto miRNA odgrywają ważną rolę w procesie sygnalizacji międzykomórkowej. Mogą one być transportowane między komórkami, ale także na dalekie odległości między tkankami, pełniąc funkcję sygnałową, wpływając na różne procesy biologiczne w całym organizmie. Badania nad miRNA u roślin mają również zastosowanie w rolnictwie. Manipulacja miRNA może prowadzić do uzyskania roślin o pożądanych cechach, takich jak większa wydajność czy odporność na choroby, co przyczynia się do zwiększenia plonów.

Wpływ odkrycia

Odkrycie miRNA przez Victora Ambrosa i Gary'ego Ruvkuna zmieniło nasze rozumienie regulacji genetycznej. Udowodniło, że niekodujące RNA pełnią kluczowe funkcje biologiczne. Otworzyło to nowe kierunki badań w genomice, biologii molekularnej i medycynie.

W medycynie badania nad miRNA przyczyniają się do rozwoju nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych. miRNA są badane jako potencjalne cele w terapiach przeciwnowotworowych, gdzie modulacja ich aktywności może zahamować wzrost komórek nowotworowych lub zwiększyć skuteczność chemioterapii.

Ponadto miRNA są wykorzystywane jako biomarkery w diagnostyce chorób sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych i metabolicznych. Ich stabilność we krwi i łatwość wykrywania sprawiają, że są atrakcyjnymi kandydatami do nieinwazyjnych testów diagnostycznych.

Mimo że od odkrycia miRNA minęło ponad 30 lat, wciąż wiele pozostaje do zrozumienia. Badania koncentrują się na identyfikacji nowych miRNA, ich celów molekularnych oraz mechanizmów regulacji. Szczególnie interesujące są badania nad rolą miRNA w chorobach oraz możliwościami terapeutycznymi.

Nowoczesne technologie, takie jak sekwencjonowanie nowej generacji, edycja genów CRISPR/Cas9 czy zaawansowane modele zwierzęce, przyspieszają postęp w tej dziedzinie. Rozwój bioinformatyki i narzędzi do analizy dużych zbiorów danych umożliwia identyfikację złożonych sieci regulacyjnych z udziałem miRNA.

Praca Victora Ambrosa i Gary'ego Ruvkuna jest doskonałym przykładem tego, jak fundamentalne badania podstawowe mogą prowadzić do odkryć o ogromnym znaczeniu dla nauki i medycyny. Odkrycie miRNA zrewolucjonizowało nasze rozumienie regulacji genów na poziomie potranskrypcyjnym.

Nagroda Nobla dla tych naukowców jest w pełni zasłużona i podkreśla znaczenie ich wkładu w zrozumienie mechanizmów życia na poziomie molekularnym.

Dariusz Jan Smoliński – profesor biologii molekularnej, dyrektor Instytutu Biologii i kierownik Katedry Biologii Komórkowej i Molekularnej na Wydziale Nauk Biologicznych i Weterynaryjnych Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. Specjalizuje się w genetyce i biochemii RNA. W latach 2020–2023 jego zespół osiągnął znaczące sukcesy naukowe, docenione w kraju i za granicą. W 2023 roku otrzymał trzy prestiżowe nagrody, w tym dwie główne nagrody Kapituły Polskiego Towarzystwa Biologii Eksperymentalnej Roślin za najlepsze publikacje naukowe. Ponadto zdobył Nagrodę Wydziału II Nauk Biologicznych i Rolniczych Polskiej Akademii Nauk za badania nad molekularnymi mechanizmami biogenezy mikroRNA w komórkach roślin. Jego praca naukowa koncentruje się na posttranskrypcyjnych mechanizmach regulacji genów oraz wykorzystaniu nowoczesnych technik molekularnych i bioobrazowania RNA w biologii.