Nauki przyrodnicze [2020-11-02]

MOF-y na futurologicznej ścieżce chemików

— Marcin Behrendt

Dzięki strukturom metaloorganicznym naukowcy chcieliby tworzyć terapie "szyte na miarę" dla pacjentów chorych na raka. – To medycyna przyszłości – twierdzi prof. dr hab. Artur Terzyk z Katedry Chemii Materiałów, Adsorpcji i Katalizy na Wydziale Chemii UMK.

Naukowiec przekonuje, że badania nad wykorzystaniem materiałów metaloorganicznych (MOF) w terapii przeciwnowotworowej dynamicznie się rozwijają. Co roku ukazują się setki artykułów na ten temat, a ilość zgromadzonej literatury i danych szybko rośnie i wymaga usystematyzowania i przetworzenia.

Prof. Terzyk wraz międzynarodową grupą naukowców podjął się szerokiego przeglądu literatury związanej z MOF w leczeniu i diagnostyce raka, od syntezy materiałów po ich zastosowanie. Praca ukazała się w czasopiśmie Progress in Materials Science.

Przedstawiliśmy holistyczne ujęcie, aby stworzyć wszechstronny, krytyczny i czytelny artykuł, przydatny dla szerokiej społeczności w chemii, materiałoznawstwie, medycynie i nie tylko – mówi naukowiec.

Walka z nowotworami pozostanie jednym z najważniejszych wyzwań zdrowotnych. W przypadku wielu ich rodzajów skuteczne metody wczesnego wykrywania i leczenia są nadal zawodne, bo charakteryzują się niską selektywnością i niekorzystnymi skutkami ubocznymi. Dlatego też intensywnie bada się nowe strategie leczenia raka, w szczególności oparte na koncepcjach dostarczania leków w taki sposób, aby terapia była bardziej ukierunkowana i skuteczna, przy jednoczesnym ograniczaniu działań niepożądanych. - Do najbardziej obiecujących systemów należą polimery koordynacyjne, a zwłaszcza struktury metaloorganiczne zbudowane z klastrów zawierających metale i ligandy organiczne – tłumaczy chemik z UMK. - Wiele ze struktur MOF posiada wyjątkowe właściwości, takie jak bardzo duże pola powierzchni i porowatości, przeciwstawiając się wstępnie sformułowanym koncepcjom tego, co jest możliwe w świecie porowatych materiałów.

Prof. Terzyk tłumaczy, że polimer to związek, w którym istnieje periodycznie powtarzający się element (tzw. mer). Polimerów jest wiele wkoło nas, np. polietylen, z którego wykonane są plastikowe butelki do napojów, czy PCV (polichlorek winylu), z którego wykonuje się płyty winylowe, wykładziny czy pojemniki. Polimer koordynacyjny też posiada periodycznie powielony mer, jednak tutaj w skład meru wchodzi kation metalu i część organiczna, tzw. linker. - To zwykle sieć trójwymiarowa, a ponieważ praktycznie każdy atom tej sieci jest dostępny dla np. cząsteczek gazu, ma on ogromne pola powierzchni dochodzące nawet do 7 000 m²/g – wyjaśnia chemik. - Taka budowa powoduje że materiały MOF mogą posiadać silnie rozwiniętą strukturę kanałów tzw. porów, gdzie można magazynować gazy czy leki. Im większa jest objętość porów, tym większe zdolności magazynowania. Dlatego jest to tak istotne.

- Nic więc dziwnego, że zainteresowanie biomedycznym aspektem MOF gwałtownie rośnie w ciągu ostatnich kilku lat, głównie w badaniach przeciwnowotworowych – mówi prof. Terzyk.  - W najprostszym scenariuszu MOF stanowią dodatkowy nośnik do opracowania pasywnych, nietoksycznych i metabolizowalnych przekaźników leków.

Szeroki wachlarz możliwości wyboru z jednostek składowych pozwala naukowcom opracowywać MOFy, które są nietoksyczne, biokompatybilne i/lub bioaktywne, a tym samym mogą być stosowane jako systemy dostarczania leków. Ponadto ogromna liczba możliwych do uzyskania MOF i ich modyfikacji prowadzi do zbliżenia się do koncepcji tzw. "materiałów na zamówienie", czyli takich o funkcjonalnościach dostosowanych do konkretnego zastosowania, m.in. w terapii przeciwnowotworowej. - Nic więc dziwnego, że zainteresowanie biomedycznym aspektem MOF gwałtownie rośnie w ciągu ostatnich kilku lat, głównie w badaniach przeciwnowotworowych – mówi prof. Terzyk.  - W najprostszym scenariuszu MOF stanowią dodatkowy nośnik do opracowania pasywnych, nietoksycznych i metabolizowalnych przekaźników leków.

Materiały MOF mają jedną z najwyższych zdolności do adsorpcji diagnostycznych i terapeutycznych cząstek, przy czym uwalnianie substancji czynnych jest kontrolowane i stopniowe, co pozwala uniknąć efektu wyrzutu, a przez to wielu skutków ubocznych. Wysoce modułowy charakter syntezy materiałów MOF umożliwia również regulację obciążenia dla organizmu w trakcie uwalniania różnych leków i środków diagnostycznych w tym samym nośniku. Wielozadaniowość i wielofunkcyjność MOF pozwala na wykorzystanie ich jako teranostyków i w diagnostyce multimodalnej. - Teranostyka to - najprościej mówiąc - jednoczesna terapia i diagnostyka – wyjaśnia chemik. – Przykładowo, wewnątrz materiału MOF umieszcza się np. związek wyłapujący komórki rakowe, barwnik fluorescencyjny i lek, co pozwala na dotarcie do chorych komórek, ich uśmiercenie i jednocześnie umożliwia śledzenie rozchodzenia się leku w organizmie. Wszystko to ma na celu stworzenie terapii "szytej na miarę" dla konkretnego przypadku, czyli konkretnego pacjenta. To medycyna przyszłości.

Biodegradowalność, wymaganą w większości zastosowań biomedycznych, można osiągnąć poprzez dobór odpowiednich metali i ligandów oraz poprzez szereg modyfikacji powierzchni. Właściwości powierzchniowe nanocząstek hybrydowych można zoptymalizować, aby uzyskać korzystne cechy, takie jak celowanie w odpowiednie komórki, bioadhezję, a także zmiany w kinetyce uwalniania leku i stabilności nośnika, by przedłużyć jego krążenie we krwi. Ponadto materiały MOF mają specyficzne właściwości do stosowania jako środki kontrastowe w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego, obrazowaniu optycznym i rentgenowskiej tomografii komputerowej. Dzięki temu skuteczność zastosowanego leczenia może być monitorowana w czasie rzeczywistym. - Budowa MOF pozwala na wykorzystanie ich jako kontrastu na co najmniej na trzy sposoby: poprzez wprowadzenie jonów np. magnetycznych Gd (III) czy Fe (III), przyłączenia cząsteczki kontrastującej do ligandu (I₄-BDC) czy wprowadzenie takich molekuł w porowatą strukturę MOF – wyjaśnia chemik. - Dzięki czemu są to materiały, które znacznie poszerzają możliwości aplikacyjne w tej dziedzinie medycyny, uzyskując w razie potrzeby materiał do diagnostyki multimodalnej, czyli takiej, która w tym samym momencie pozwala na wykrywanie zagrożenia przy pomocy różnych technik.

Materiały MOF okazały się również obiecującą platformą do wykrywania biologicznego. Ich wyjątkowe właściwości pozwoliły na wysoce specyficzne i czułe namierzanie małych cząstek, jonów czy parametrów fizyko-chemicznych. –Takim przykładem może być zastosowanie MOF do detekcji stężenia protonów, a co za tym idzie pH środowiska np. w obrębie jednej komórki – mówi prof. Terzyk. - W tym celu wykorzystuje się materiał MOF, który zmienia swoje właściwości fluorescencyjne pod wpływem obecności protonów. Tak można otrzymywać mapy dystrybucji pH w badanych komórkach. Ogólnie komórki nowotworowe mają inne pH niż zdrowe, i tutaj taki czuły na obecność protonów materiał, może być indykatorem wykrywania wczesnych zmian nowotworowych.

Zdaniem naukowca przyszły kierunek badań powinien skupić się na dostosowanej syntezie nanocząstek MOF i wytworzeniu nowej generacji porowatych czujników opartych na MOF o zwiększonej czułości i selektywności.

W pracy MOF materials as therapeutic agents, drug carriers, imaging agents and biosensors in cancer biomedicine: Recent advances and perspectives zaakcentowano również krytyczne wyzwania na przyszłość. Chodzi o rozwiązanie mechanizmu i kinetyki degradacji MOF (z obciążeniem lekiem lub bez), zwłaszcza biodegradacji, a przez to określenie sposobu jego dostarczenia, określenie ogólnej procedury toksyczności dla materiałów MOF, zwiększenie badań in vivo i in vitro dla tych materiałów, zwłaszcza badań farmakokinetycznych dotyczących mechanizmów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME) in vivo. Uzyskane złożone wyniki pozwolą odpowiedzieć na pytanie o rzeczywistą i faktyczną skuteczność MOF jako leków, związków dostarczających leki i środków teranostycznych, prowadząc w przyszłości do intensywnych badań przedklinicznych i klinicznych. - Działanie MOF jako leku jest takie jak każdego innego, niemniej ciekawe jest to , że w wielu przypadkach umieszczenie leku w nanomateriale powoduje powstanie dziwnego efektu synergistycznego i lek zaczyna działać lepiej – mówi prof. Terzyk. - Tak jest choćby po umieszczeniu cisplatyny – modelowego leku antynowotworowego, wewnątrz nanorurki węglowej. Lek w nanorurce jest bardziej toksyczny, niż taka sama dawka "wolnego" leku. 

W przeglądzie autorzy dążyli do kompleksowego opisu aktualnego stanu wiedzy na temat zastosowania MOF jako biomateriałów, zwłaszcza w terapiach przeciwnowotworowych. Struktury MOF mogą być korzystnymi i obiecującymi nośnikami leków, środkami kontrastowymi lub biosensorami wspomagającymi terapie przeciwnowotworowe. Obiecującą perspektywą jest tworzenie jeszcze bardziej zaawansowanych, dopasowanych i wyrafinowanych systemów, np. poprzez opracowanie koncepcji wielowymiarowych materiałów MOF, materiałów kompozytowych, powłok wielowarstwowych i wielokrotnej funkcjonalizacji. Spowoduje to rozszerzenie funkcjonalności MOF i zakresu potencjalnych zastosowań. Uzyskane nowatorskie systemy będą mniej toksyczne, jeszcze bardziej wielozadaniowe, zdolne do jednoczesnego leczenia skojarzonego różnymi metodami leczenia i/lub obrazowania multimodalnego i biosensorów. Ponadto rozwój metod inżynierii powierzchni pozwoli na poprawę stabilności i biokompatybilności systemów.

Trudno powiedzieć, na jakim etapie badań klinicznych są takie leki – zastrzega prof. Terzyk. - Wiem natomiast, że istnieją komercyjnie dostępne układy uwalniające leki oparte np. na polimerach. Przykładem takiego układu jest Eudragit. Jeśli chodzi o toksyczność MOF, to jeśli zawierają one biokompatybilne linkery i biopierwiastki, nie są toksyczne dla człowieka. O to właśnie chodzi, żeby MOF po "zadozowaniu" leku rozpadał się w organizmie na biozgodne fragmenty.

Naukowcy podkreślają, że inną cechą, którą należy intensywnie wykorzystywać w materiałach MOF przeznaczonych do terapii przeciwnowotworowej, jest ich wrażliwość na czynniki zewnętrzne, w tym pH, temperaturę, obecność określonych jonów lub związków aktywnych itp. – W prostych założeniach wrażliwość MOF na czynniki zewnętrzne jest wadą tych materiałów - mówi prof. Terzyk.  - Trzeba dokładniej określić parametry zastosowania tych struktur. Jednocześnie ta sama cecha może, gdy jest dokładnie zdefiniowana, pozwolić na wykorzystanie jej w konkretnych celach np. wrażliwość na lokalnie zmieniające się pH czy temperaturę. Ponownie rozszerzając w ten sposób aplikacyjność materiałów MOF.

Chemik dodaje, że w przypadku leczenia przeciwnowotworowego najważniejszą i pożądaną cechą jest wysoce selektywne dostarczanie leku poprzez wprowadzenie ligandów nakierowanych na komórki nowotworowe. Wszystkie wysiłki naukowe niewątpliwie doprowadzą do stworzenia bardziej programowalnych, wyrafinowanych i skutecznych systemów opartych na MOF do zastosowań biomedycznych.

Prof. Terzyk badając wykorzystanie materiałów metaloorganicznych współpracuje z prof. Katsumi Kaneko z Japonii. Znajomość naukowców zapoczątkowana w 2002 r. zaowocowała wizytą prof. Kaneko na Wydziale Chemii oraz kilkukrotnymi wyjazdami toruńskiego naukowca do Japonii, m.in. na organizowany w 2017 r. meeting poświęcony nanomateriałom. - Opublikowaliśmy przez te lata wspólnie kilkadziesiąt prac i zapewne nie byłbym w takim miejscu swojej naukowej drogi, gdyby nie ten skromny, ale niezwykle mądry człowiek – mówi prof. Terzyk. - Profesor jako jeden z najwybitniejszych japońskich naukowców ma bardzo dobrze wyposażone laboratorium, co umożliwia nam wykonywanie niedostępnych w Polsce pomiarów. Najważniejsze jednak jest to, że ze strony prof. Kaneko otrzymuję mobilizację do pracy i oraz docenienie naszej działalności na polu naukowym. Mogę też przyjrzeć się, jak wygląda system pracy w Japonii, gdzie miesiącami nie oczekuje się na realizacje banalnych zleceń mimo dość mocno rozwiniętej biurokracji, której jednak finalnym celem jest pomoc naukowcom i która zdaje sobie sprawę że istnieje ona dzięki badaczom, a nie odwrotnie.

Dzięki współpracy toruńskiego chemika z japońskim naukowcem, po zakończeniu ograniczeń związanych z COVID-19 do Japonii polecą wykonywać badania doktoranci prof. Terzyka.

W grupie autorów artykułu, który ukazał się w Progress in Materials Science oprócz wspomnianych prof. Terzyka, prof. Kaneko znaleźli się też m.in. prof. Seda Keskin z Turcji, prof. Lev Sarkisov z Wielkiej Brytanii, prof. Piotr Kowalczyk z Australii dr hab. Marek Wiśniewski, prof. UMK i mgr Adam Bieniek z toruńskiego Wydziału Chemii, oraz dr hab. Katarzyna Roszek, prof. UMK z Wydziału Nauk Biologicznych i Weterynaryjnych. - Chodziło o zebranie grupy bardzo dobrych ekspertów, aby jak najszybciej przejść przez wszystkie czasochłonne etapy procesu publikacyjnego, co jak widać zakończyło się sukcesem – podsumowuje prof. Terzyk.