Nauki przyrodnicze [2024-04-29]

Większa precyzja w walce z glejakiem

— Marcin Behrendt

Precyzyjniejszą od tradycyjnie stosowanej metodę obrazowania glejaka zaproponowali naukowcy z Collegium Medicum UMK i Politechniki Bydgoskiej wraz z pracownikami Centrum Onkologii i 10. Wojskowego Szpitala Klinicznego. Efekty ich badań opublikowało czasopismo "Nature Communications".

Z roku na rok coraz większą rolę w diagnostyce onkologicznej odgrywają badania obrazowe. Podstawowe to ultrasonografia (USG), tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MR). Coraz szersze zastosowanie znajduje pozytonowa tomografia emisyjna (PET). – Badania CT i MR mniej lub bardziej precyzyjnie obrazują strukturę narządu – tłumaczy dr hab. Bogdan Małkowski, prof. UMK, kierownik Katedry Diagnostyki Obrazowej Wydziału Nauk o Zdrowiu CM UMK. – Badania PET określane są natomiast jako molekularne lub metaboliczne, czyli pokazują czynność danego narządu, tkanki, z uwzględnieniem także tych nieprawidłowych, jak np. tkanki nowotworu. PET obrazuje tę czynność w bardzo wąskim zakresie, specyficznym znacznikiem, który podajemy przed badaniem lub w jego trakcie.

Dokładny obraz

Jeżeli mamy ognisko nowotworu, np. przerzut raka prostaty do węzła chłonnego, to wedle kryteriów radiologicznych podejrzany jest dopiero węzeł chłonny, który ma więcej niż 10 mm średnicy, a w przypadku pachwinowego – nawet 15 mm. Natomiast w medycynie nuklearnej nie wykorzystuje się pojęcia wielkości. Nawet 2-milimetrowa zmiana (w radiologii traktowana jako coś normalnego), jeśli nieprawidłowo gromadzi znacznik, będzie uznana za patologiczną. – I to właśnie ilustruje różnicę między PET a tomografią komputerową czy rezonansem magnetycznym – wyjaśnia prof. Małkowski. – Dzięki PET jesteśmy w stanie zaobserwować zmiany dużo wcześniej i z dużo większą precyzją.

Metoda PET pozwala zobrazować czynności tkanek i narządów. Polega na analizie gromadzenia się znaczników (np. glukozy) w tkankach. Glukozy najbardziej potrzebują tkanki aktywne metabolicznie, których żarłoczne komórki ją pochłaniają w ogromnych ilościach. Tak właśnie zachowuje się tkanka nowotworowa. PET pokazuje, że w organizmie jest miejsce, które wykazuje aktywność metaboliczną, czyli prawdopodobne ognisko chorobowe. Za precyzyjną lokalizacje odpowiada połączona z PET tomografia komputerowa (PET/CT) lub rezonans magnetyczny (PET/MR). Centrum Onkologii w Bydgoszczy jest pierwszym szpitalem w Polsce posiadającym technologię PET/MR.

Nowatorskim rozwiązaniem zaproponowanym przez naukowców i lekarzy z ośrodków medycznych w Bydgoszczy jest wykorzystanie tyrozyny jako znacznika.

Jednym ze stymulatorów naszego myślenia była praca naukowa która ukazała się w "Neurosurgery" w 2009 r. – wspomina prof. Małkowski. – W opisywanych badaniach do obrazowania guzów mózgu przed zabiegiem operacyjnym użyto znakowanej węglem ¹¹C metioniny.

Naukowcy porównali czas przeżycia pacjentów z glejakami o najwyższym stopniu złośliwości – glioblstoma multiforme. W pierwszej grupie operowano pacjentów, używając do określenia granicy guza obrazu PET-owego, czyli metabolizmu metioniny, a w drugiej – granicy wzmocnienia pokontrastowego. Pacjenci, u których wykonano zabieg za pomocą obrazowania metioniną, żyli dłużej niż operowani na podstawie rezonansu magnetycznego.

To był sygnał dla naukowców z Bydgoszczy, że w obrazowaniu można by wykorzystać tyrozynę, która według nich ma lepsze właściwości niż metionina. Jak tłumaczy prof. Małkowski, metionina jest częściowo metabolizowana przez zmiany o charakterze zapalnym, odczynowym. Przez to obszar guza może być zdiagnozowany nieprawidłowo, ponieważ zmiany nowotworowe będą wymieszane ze zmianami odczynowymi; obraz tyrozynowy tylko w bardzo niewielkim stopniu jest zaburzony przez tego typu procesy.

Badanie z tyrozyną z pozoru niczym nie różni się od normalnej procedury PET z fluorodeoksyglukozą (FDG). Pacjent przychodzi, rejestruje się, zostaje poddany badaniu lekarskiemu, w trakcie którego określany jest znacznik i jego dawka. Następnie dostaje dożylnie radiofarmaceutyk i wędruje pod skaner. Całość trwa około godziny. Naukowcy z Bydgoszczy w tym momencie wprowadzili warianty dodatkowe. Standardowo tyrozynę obrazuje się godzinę po podaniu znacznika, jednak aby zobaczyć, jak zachowuje się wcześniej, sprawdzali efekty po 10 i 50 minutach. Ponieważ były to badania PET/MR, przez godzinę trwało badanie rezonansowe, w czasie którego po 10 i 50 minutach na chwilę włączany był PET.

Jeśli podajemy pacjentowi tyrozynę, która jest wychwytywana, metabolizowana przez tkankę nowotworową glejaka, to nie widzimy w PET struktury glejaka, nie widzimy obrazu naczyń – mówi prof. Małkowski. – Widzimy tkanki, których metabolizm jest zaburzony, ponieważ prawidłowa tkanka metabolizuje tyrozynę w ilościach śladowych, a tkanka guza w ilościach znacznie większych. W tym momencie jesteśmy w stanie dokładnie wyznaczyć granice guza, a milimetr dalej jest już zdrowa tkanka. Dzięki obrazowaniu z użyciem PET w szczególnych przypadkach jesteśmy w stanie zobaczyć np. wznowę glejaka 6-9 miesięcy wcześniej. To jest ogromna różnica.

Precyzyjny plan

Zanim badacze rozpoczęli poszukiwanie najlepszego znacznika, publikowali prace naukowe poświęcone ustaleniu tego, co uznaje się za obrazową granicę guza. Okazało się, że nie da się jej ustalić jedynie na podstawie obrazu PET i widocznego w nim metabolizmu radiofarmaceutyku.

Każdemu pacjentowi przed zabiegiem operacyjnym wykonuje się rozpoznanie histopatologiczne. Opiera się ono na biopsji, w przypadku mózgu – stereotaktycznej, czyli cienkoigłowej lub gruboigłowej wykonywanej pod kontrolą badania radiologicznego. Polega na wykonaniu dwóch projekcji badania radiologicznego, co pozwala na przestrzenne umiejscowienie zmiany chorobowej i precyzyjne wprowadzenie w nią igły biopsyjnej. Prof. dr hab. Marek Harat z Wydziału Medycznego Politechniki Bydgoskiej ze swoim zespołem zamiast jednego nakłucia wykonał kilka powtórzeń.

Standardem jest jedno nakłucie, zespół prof. Marka Harata dołożył kolejne, żeby zobaczyć, jak granice guza układają się z różnych stron – mówi prof. Małkowski. – W końcu udało nam się ustalić, że wyznacza je stosunek metabolizmu FET w guzie i w tkankach zdrowych pacjenta. Oczywiście całe badanie było prowadzone za zgodą komisji bioetycznej i po poinformowaniu pacjentów. Największym sukcesem było to, że wymyśliliśmy sposób, w którym można bezpiecznie określić histopatologicznie granice guza, pobierając materiał z różnych jego stron. Następnie zaczęliśmy zastanawiać się nad dowodami potwierdzającymi skuteczność tej metody i nad tym, jakie jest jej znaczenie kliniczne, a to jest clou naszych badań.

Na histopatologicznie określone granice nowotworu naukowcy nałożyli obraz badania PET z tyrozyną jako znacznikiem i okazało się, że obie idealnie, co do milimetra się pokrywają. Wyniki badań ukazały się w artykule opublikowanym w Nature Communications.

Typową metodą leczenia glejaka jest chirurgiczne usunięcie guza, a następnie zastosowanie uzupełniającej chemioterapii i/lub radioterapii, której granice muszą być ściśle określone. Jeśli radioterapeuci posuną się za daleko, mogą uszkodzić ważne dla życia elementy mózgu, jeżeli nie doszacują zakresu zmian nowotworowych, guz będzie rósł i bardzo szybko nastąpi wznowa.

Obecnie prof. Małkowski wraz z dr. hab. Maciejem Haratem, prof. Politechniki Bydgoskiej prowadzą badania nad nałożeniem mapy planowania radioterapii na dokładnie określonego przy pomocy tyrozyny guza i porównaniem efektów z tzw. standardowym podejściem, czyli rezonansem magnetycznym i wzmocnieniem pokontrastowym.

Jesteśmy gotowi od razu wprowadzić to rozwiązanie do praktyki medycznej, tyrozyna jest zarejestrowana jako znacznik, tylko koszty jej produkcji są ogromne – tłumaczy prof. Małkowski.

Medycyna nuklearna była oparta na prawie atomowym i to wystarczało, by Wytwórnia Radiofarmaceutyków Centrum Onkologii w Bydgoszczy mogła produkować znaczniki. Bydgoski ośrodek wytwarzał miesięcznie około 20 radiofarmaceutyków stosowanych w diagnozie różnych schorzeń onkologicznych. – Wówczas zawitała do nas Najwyższa Izba Kontroli, która we wnioskach pokontrolnych stwierdziła, że radiofarmaceutyki można produkować wyłącznie w oparciu o prawo farmaceutyczne, które nakazuje ich rejestrację. Wydaje mi się, że Polska przyjęła najbardziej restrykcyjny wariant prawa farmaceutycznego – zauważa prof. Małkowski.

Naukowiec zwraca uwagę, że dla potężnej fabryki farmaceutycznej produkującej miliony tabletek wydanie 2-3 mln zł na rejestrację nie jest tak odczuwalne finansowo jak dla zakładu, który wytwarza znacznik dla 10-20 pacjentów miesięcznie. Mimo że pacjenci chorujący na glejaki wysoko agresywne bardzo szybko odchodzą, nowotwór ten nie jest pospolity, a firmy produkujące farmaceutyki najczęściej są zainteresowane tym, co dotyczy zjawisk o szerokiej skali. Tyrozynę produkuje prywatna firma, przeważnie na indywidualne zlecenie pacjentów, ale koszty są znaczne.

– Artykuł w "Nature Communications" prezentuje może nie nowy, ale zdecydowanie lepszy sposób określania granic guza i diagnozowania wznowy oraz planowania radioterapii – konkluduje prof. Małkowski. – Mam nadzieję, że publikacja w tak prestiżowym piśmie chociaż pośrednio przyczyni się do zmiany podejścia do produkcji radiofarmaceutyków w naszym kraju.